Tenía que ser la persona más joven del laboratorio a quien se le ocurriera la gran idea. Xuyu Qian, un joven de 23 años que cursa estudios de posgrado en Johns Hopkins, conversaba en enero con el neurólogo Hongjun Song.
Song no sabía cómo probar su modelo tridimensional de un cerebro. Bueno, no era exactamente un cerebro sino un “organoide”, una pequeña bolita de células cerebrales desarrolladas a partir de células madre que imitan el desarrollo cerebral temprano.
“Necesitamos una enfermedad”, dijo Song. Qian mencionó algo que había visto en las noticias: “¿Por qué no miramos el virus de zika?”.
Después de unas semanas, esa sugerencia produjo un importante descubrimiento para responder a la pregunta: ¿Cómo es que el virus de zika causa daños cerebrales como las cabezas pequeñas de los bebés de madres infectadas?
La respuesta podría estimular descubrimientos que prevengan estos terribles problemas neurológicos. Y no hay tiempo para perder: un año después de que el virus apareció en América Latina, y con las proyecciones de su llegada a Estados Unidos este verano, aún no existen tratamientos ni vacunas.
“No podemos esperar”, comentó Song en el Instituto de Ingeniería Celular de Johns Hopkins, donde él y su esposa, la investigadora Guo-Li Ming, nos dieron una visita guiada por su laboratorio.
Los primeros descubrimientos del laboratorio, publicados en marzo junto con investigadores de otras dos universidades, mostraron que el virus de zika atacó y mató las células madre neuronales que se forman al principio del desarrollo fetal y generan las neuronas del cerebro.
En abril, este equipo y otros colaboradores publicaron un estudio en la revista Cell que muestra cómo el ataque del zika dio como resultado organoides cerebrales de menor tamaño: las células madre neuronales dañadas crearon menos neuronas, lo que provocó un volumen cerebral menor.
Eso puede explicar la microcefalia de algunos bebés expuestos al zika durante su periodo de gestación.
“Creo que han dado en el clavo”, dijo Eric Rubin, profesor de inmunología y enfermedades infecciosas en Harvard. “Es totalmente consistente con la patología que hemos observado en niños que murieron o fetos abortados”.
Los experimentos sugieren otros aspectos preocupantes de la infección: que incluso dosis pequeñas del virus presentes por periodos cortos de tiempo pueden causar daño y que es más peligroso durante el primer trimestre del embarazo, pero también puede ser dañino en el segundo.
“La mala noticia es que además de que el virus es capaz de infectar a las células madre neuronales, también las convierte en una fábrica”, expresó Song.
“Las células producen más virus y los propagan”, comentó Ming y agregó que las células infectadas parecen crear un “efecto hacia el espectador”, pues al momento de morir segregan químicos que dañan o matan a células madre cercanas que no están infectadas.
Los organoides resultantes dan pistas de por qué el zika también está asociado con enfermedades neurológicas en adultos, tales como el síndrome de Guillain-Barré. Song dijo que encontraron que la infección por el virus de zika es “incluso peor” en células gliales que apoyan y aíslan neuronas y están presentes durante toda la vida y no solamente en el desarrollo fetal.
Pero hay mucho más que aprender, y el trabajo colectivo que inició por el comentario de un joven científico ahora incluye a nueve laboratorios en seis ciudades a lo largo del País.
Entre ellos está el laboratorio del Centro Nacional para Ciencias Avanzadas Traslativas (Ncats por su sigla en inglés), donde se prueban fármacos en células madre neuronales con la esperanza de hallar una sustancia que pueda detener el virus.
El laboratorio ya ha conseguido un candidato prometedor, y si el fármaco tiene éxito en pruebas posteriores, los científicos podrían saltarse muchas de las evaluaciones necesarias para crear nuevos medicamentos o vacunas.
Fiebre por la investigación
En Río de Janeiro, Stevens Rehen, neurocientífico del Instituto D’Or para la Investigación y la Educación, dijo que un equipo brasileño está probando fármacos para encontrar uno que bloquee el virus de zika. Sin embargo, sólo pueden hacer pruebas con los que están permitidos en Brasil, pues importar medicamentos requiere semanas de papeleo. “La idea es ser rápidos”, dijo Rehen.
Mientras tanto, la investigadora Guo-Li Ming y el neurólogo Song buscan determinar qué parte del material genético del virus es su arma letal y comparan organoides cerebrales infectados con tejido de un feto abortado de una mujer con zika.
En febrero, la pareja estaba en problemas porque no podía estudiar el virus de zika sin tener muestras y su laboratorio no tenía la aprobación de la universidad para trabajar con el virus.
Song recibió un correo electrónico de su amigo Hengli Tang, un virólogo en la Universidad Estatal de Florida. Tang estudió el virus del VIH y la hepatitis C y recientemente equipó su laboratorio para estudiar el dengue, un primo del zika que se transmite por el mismo mosquito.
Y cuando el zika surgió en América del Sur, le pareció natural estudiarlo. Pero el cerebro es un paraje desconocido, y Tang sintió que necesitaba un estudioso del cerebro para completar su investigación. “¿A quién conozco en neuro?”, se preguntó y le escribió un correo a Song. A los pocos segundos sonó el teléfono.
“Me dijo: ‘Ni siquiera leí el correo, solamente vi zika y te llamé’”, recuerda Tang. “Estaba emocionado y decía ‘justo ahora discutíamos dónde conseguir zika, porque tenemos el sistema perfecto para estudiarlo’”.
Al día siguiente las células neuronales se enviaron al laboratorio de Tang en Florida, empacadas en frascos sobre hielo. Los investigadores del Johns Hopkins mandaron cuatro tipos de células: dos de células madre, que se pueden desarrollar en otro tipo de célula humana, neuronas y células madre neuronales.
Resultados exprés
Los investigadores Hongjun Song y Guo-Li Ming apostaban a que el virus de zika atacaría las células madre neuronales. Habían estudiado durante mucho tiempo casos de microcefalia no relacionados con el virus y sabían que en esos casos las células estaban dañadas.
Mandaron células de dos personas, una saludable y una con esquizofrenia, porque eran las que tenían a mano y se preguntaban si la esquizofrenia les arrojaría diferentes resultados. No fue así.
Los investigadores no tenían esperanzas con los primeros experimentos. “Para serles franco, se suponía que este sería un estudio piloto”, nos confesó Tang. “No sabíamos si, para empezar, el virus infectaría estas células”.
Sin embargo, en tan sólo una semana, los resultados fueron apabullantes. El virus fue mucho más agresivo con las células madre neuronales que con las neuronas o las células madre.
“Me abrumé”, dijo Song. De pronto ya tenían una posible respuesta para “una de las preguntas que toda la gente se hace”, afirmó Tang.
Los resultados sugerían que el virus de zika era mucho más peligroso en el primer trimestre, cuando la mayoría de las células madre se forman. En esas células, la infección aumenta la actividad de la enzima caspase-3, que da señales y contribuye a la muerte de las células, dijo Ming.
¿Cómo se comportaría el zika en tres dimensiones, en un experimento más complejo y cerebral?
Había llegado el momento de incluir a los organoides cerebrales que contienen células madre diferenciadas en la mayoría de las células del cerebro. Al crecer imitan el desarrollo cerebral de un feto: un organoide de 100 días de edad se parece a un cerebro al final del segundo trimestre del embarazo, explicó Ming.
Así pues, le enviaron organoides a Tang, quien había pasado el verano diseñando los biorreactores giratorios en miniatura para incubarlos.
Mientras tanto el laboratorio Ncats en Rockville, Maryland, entró en acción. Wei Zheng, especialista que dirige esas instalaciones, dijo que el hecho de que el zika incrementara el caspase-3 le permitió probar fármacos en células infectadas con zika.
Primero buscó medicamentos que bloquearan el incremento de caspase-3. Después eliminó los fármacos que son tóxicos para las células y finalmente revisó si algunas de las drogas restantes prevenían que el virus de zika matara a las células.
Zheng se dio cuenta de que al virus le tomó cerca de tres días matar a sus víctimas, las células madre, y no acabó con todas. Si lo hiciera, aseguró, “no habría bebés” en los casos de infección.
Según Ming es posible que cuando el zika ataca al principio del embarazo, destruye tantas células que ocasiona un aborto.
Una mina de oro
El laboratorio Ncats quizá tiene la colección más grande de medicamentos del mundo, cerca de medio millón. Durante una visita reciente, un empleado llamado Pepper nos mostró cómo las muestras se sacan de unos carruseles de vidrio con unos gigantescos brazos mecánicos amarillos mediante un ballet meticulosamente programado que recuerda la danza de cortejo del albatros.
Muchos de los compuestos no han sido probados en humanos. Pero contiene cerca de 2 mil 800 fármacos aprobados en Estados Unidos y otros países. Otro depósito tiene 2 mil compuestos que han pasado por pruebas de seguridad en humanos.
Estos depósitos son minas de oro para la investigación. Si los compuestos seguros bloquean el zika en células de laboratorio, pueden ser probadas en humanos más rápidamente que medicamentos o vacunas nuevas.
Los investigadores de Johns Hopkins necesitan tiempo para producir más células madre neuronales, pero Wei Zheng ya comenzó con células de un tumor cerebral que infectó con zika. Tres compuestos parecen efectivos -un inhibidor del caspase, un antidepresivo ruso, y una vitamina común- así que se los envió a otros investigadores para que los prueben.
Después de recibir las células madre, empezó otra vez. Encontró que 173 medicamentos bloquean el incremento de caspase-3; alrededor de tres docenas lo hicieron sin dañar células, y uno, sólo uno, evitó que el virus de zika matara células. Esa medicina, que no quiso nombrar, no está aprobada pero ya pasó pruebas de seguridad y está en pruebas clínicas con pacientes de cáncer, explicó el científico.
Zheng mandó el fármaco a Johns Hopkins, donde las primeras pruebas han producido resultados similares. Pero incluso si los resultados se repiten en ratones y humanos, aún hay obstáculos. Por ejemplo, aún deben determinar si es seguro para mujeres embarazadas y tomar la decisión de a quién darle tratamiento, puesto que muchas mujeres que se han infectado con el virus han tenido bebés saludables.
Además, un medicamento que puede “salvar las células después de que ya están infectadas” no es la solución real, dijo el neurólogo Hongjun Song. “La mejor medicina sería aquella que protegiera a las células de la infección desde el principio”.